费城儿童医院的研究人员近日开发出一种新的癌症免疫疗法，以治疗侵袭性神经母细胞瘤。这种疗法靶向了癌细胞内对肿瘤生长和存活很重要的蛋白质，但过去往往接触不到。
利用大型数据集和先进的计算方法，研究人员能够鉴定出存在于肿瘤细胞表面的特定肽段，并通过一种全新的“以肽段为中心”的嵌合抗原受体（pC-CAR）进行靶向治疗。这项成果于周四发表在《Nature》杂志上，有望将免疫疗法应用在更多癌症上。
基于CAR T细胞的癌症免疫疗法对血液系统肿瘤而言是一大突破，但这种方法在治疗实体瘤方面尚未取得重大进展，部分原因在于缺乏肿瘤特异性靶点。对于实体瘤来说，大多数负责肿瘤生长和存活的蛋白质都位于肿瘤细胞的细胞核中，而不是在细胞表面，因此CAR T细胞往往接触不到。
不过，这些蛋白的片段可能通过主要组织相容性复合体（MHC）的肽段呈递而出现在肿瘤细胞表面，MHC的作用就是将病毒和细菌的肽段呈递给免疫系统。癌细胞也可以通过MHC来呈递细胞内蛋白，如果这些是突变肽段，就有可能被识别为外来物。然而，许多儿童和成人恶性肿瘤几乎没有突变，而是由其他因素驱动的，如发育通路失调。
神经母细胞瘤（Neuroblastoma）是一种侵袭性的儿童癌症，几乎不带有突变，而是由表观遗传失调的转录网络所驱动。这种疾病的治疗方法包括化疗、手术和放疗，但患者往往复发，对化疗产生耐药性。此外，癌症突变负荷低，再加上其MHC表达量低，这使得免疫疗法难以靶向治疗。
尽管存在这些问题，但费城儿童医院的研究人员假设，神经母细胞瘤的细胞表面有一些肽段来自对肿瘤生长和存活至关重要的蛋白质，可以被合成的CAR靶向。这样，pC-CAR就可以直接靶向并杀死肿瘤细胞。当然，挑战在于如何将肿瘤特异性的肽段与其他正常组织的肽段区分开来，以避免“误伤”。
为此，研究人员从神经母细胞瘤的细胞中分离出MHC分子，并确定哪些肽段存在，以及丰度如何。他们使用了John Maris实验室生成的大型基因组数据集，以确定哪些肽段是神经母细胞瘤特有的，而不是由正常组织表达的。
他们优先选择来自肿瘤必需基因且能够参与免疫反应的肽段。为了剔除可能与正常组织发生交叉反应的潜在抗原，他们根据正常组织的MHC多肽数据库对剩下的肿瘤肽段进行过滤，去除了在正常组织中含有亲本基因的所有肽段。
利用这种多组学方法，研究人员确定了一种未突变的肽段QYNpIRTTF，它来源于神经母细胞瘤依赖性基因和转录调控因子pHOX2B。由于这个肽段仅占肽段-MHC复合物的2-3%，下一个难题是如何开发出一种特异性识别该肽段的pC-CAR。
通过与抗体开发公司Myrio Therapeutics合作，研究人员开发了针对这个肽段的pC-CAR，并表明这些pC-CAR可以识别不同类型HLA上的肿瘤特异性肽段，这意味着这种疗法可以应用于不同遗传谱系的患者。
在后续的研究中，他们发现这种pC-CAR能够在体外特异性杀伤表达这些HLA的神经母细胞瘤细胞。他们随后在小鼠身上进行了测试，发现这种治疗可以完全并靶向消除神经母细胞瘤。
通讯作者、费城儿童医院儿童癌症研究中心的John Maris博士表示：“我们对这项工作感到很兴奋，因为它让我们能够追踪过去被认为是‘不可成药’的癌症驱动因素。我们认为，pC-CAR有潜力大大扩展免疫治疗的范围，并显著扩大符合条件的患者群体。”
Maris博士称，他们将于2022年底或2023年初开展pHOX2B pC-CAR的临床试验。
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Yarmarkovich, M., Marshall, Q.F., Warrington, J.M. et al. Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04061-6