引用philip J. Santangelo (来自乔治亚理工学院，埃默里大学医学院)的话:“与传统的mRNA疫苗系统输送不同，雾化mRNA疫苗的主要问题是mRNA疫苗在雾化剪切力作用下的稳定性。mRNA-纳米颗粒制剂首先必须在雾化器中存活下来，也就是说，剪切力可以破坏其结构，然后必须被上皮细胞有效地吸收，而不引起炎症。
这是一篇于2021年9月发表在《Nature Biomedical Engineering》杂志上的论文，题为“优化脂质纳米颗粒向肺部输送雾化治疗信使RNA”。作者来自乔治亚理工学院，埃默里大学医学院。
研究方法
研究人员开发了一种基于活体聚类的迭代筛选方法(基于活体聚类的迭代筛选方法)。
工作流基于不同化学特征的定义，每个特征在n维化学空间中充当一个轴。
这些特征包括添加到脂质纳米颗粒中的聚乙二醇(pEG)的数量、脂质-聚乙二醇的分子结构、磷脂的电荷以及胆固醇的存在与否。
本设计以低聚脂类共联化合物7C1为基础，通过不同的摩尔比、成分和电荷定义了6个极值基团，每个极值基团包含8-12个脂质纳米粒子。
研究结果
这些纳米颗粒可以通过体内的雾化反应，同时检测mRNA的传递效率。
利用这个工作流程，作者发现pEG-脂质分子，而不是胆固醇和辅助脂质，是形成稳定的7c1基脂质纳米颗粒的关键。
此外，阳离子辅助脂质与高摩尔百分比的结合增加了雾化后mRNA的传递量，说明纳米颗粒的化学特性比颗粒大小在雾化传递中起更重要的作用。
基于这些设计规则，设计了一种新型的含高聚pEG脂质和阳离子辅助脂质的纳米颗粒用于肺输送，称为雾化肺输送1 (NLD1)。
NLD1可以有效地传递编码治疗性抗体FI6的mRNA, FI6与血凝素结合以中和不同亚型的流感病毒。
NLD1雾化预处理可挽救接种H1N1流感病毒的小鼠的生命。
该文章的另一位通信作者James E. Dahlman评论道:“通过这些直接体内筛查，我们发现NLD2，一种第二代雾化脂质纳米颗粒，在输送效率方面优于NLD1。使用这些直接体内筛选，我们已经发现了NLD2，这是一种第二代雾化脂质纳米颗粒，在输送效率方面优于NLD1。”
总结
SARS-CoV-2的不断突变对持续防控提出了更高的要求。
传统的mRNA疫苗是肌肉注射的，对剂型稳定性、贮存、运输、副作用监测等方面提出了更高的要求。
它还限制了欠发达地区的疫苗供应，这是疾病预防和控制的死胡同。
相比之下，mRNA疫苗雾化吸入可增加疫苗使用的方便性，作用于上呼吸道，降低全身不良反应发生率，提高欠发达地区的接种率，有助于全球消灭新型冠状病毒。
然而，气溶胶吸入也有其独特的技术要求，如在气溶胶剪切力作用下的稳定性，以及信使RNA传递的有效性。
佐治亚理工学院和埃默里大学的科学家发明了肺特异性传递mRNA疫苗的LNp配方:高pEG脂质和阳离子辅助脂质，为mRNA雾化疫苗的研制奠定了基础。
Melissa p. Lokugamage et al, Optimization of lipid nanoparticles for the delivery of nebulized therapeutic mRNA to the lungs, Nat Biomed Eng. 2021 Sep;5(9):1059-1068.
Christine Horejs, Nebulized lipid nanoparticles, Nat Rev Mater. 2021 Oct 18; 1. doi: 10.1038/s41578-021-00392-y.
Eygeris Y, Gupta M, Kim J, Sahay G. Chemistry of Lipid Nanoparticles for RNA Delivery.Acc Chem Res. 2021 Dec 1. doi: 10.1021/acs.accounts.1c00544.
Nature Biomedical Engineering: Nebulized Inhalation of mRNA Vaccine