摘要

C9ORF72基因中G4C2重复的扩展是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)最常见的遗传原因，这是两种毁灭性的成人神经退行性疾病。利用C9-ALS/FTD患者来源的细胞和C9ORF72 BAC转基因小鼠，我们生成并优化了反义寡核苷酸(ASOs)，该ASOs可以选择性地减弱含G4C2重复转录本的表达，并有效地抑制组织中聚(Gp)二肽的水平。硫代磷酸含量降低的ASOs显示耐受性改善而不牺牲疗效。在一名携带突变型C9ORF72的G4C2重复扩张患者中，经鞘内给药的最佳ASO重复给药的耐受性良好，导致脑脊液聚脂(Gp)水平显著降低。本报告深入了解了核酸化学对毒性的影响，并首次证明了临床抑制C9ORF72基因的可行性。还需要更多的临床试验来证明这种疗法对C9ORF72基因突变患者的安全性和有效性。