大约有8000万美国人患有与酗酒无关的脂肪肝。非酒精性脂肪性肝病与肥胖和糖尿病相关，并可导致更严重的肝脏损害，如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝癌。心血管疾病、结直肠癌和乳腺癌实际上是脂肪肝患者死亡的主要原因。

由于疾病的复杂性、低疗效或药物的毒性，一些处于研发后期的药物已经失败。虽然在过去的几十年里进行了一些临床试验，但目前还没有FDA批准的药物治疗NASH。

为了了解脂肪肝疾病进展的复杂性，南加州大学的一组科学家探索了实验性NAFL/NASH的分子机制。该项目导致了一种貌似合理的治疗靶基因SH3Bp5的发现，也被称为SAB。

SAB是线粒体的外膜蛋白，线粒体被称为细胞的动力源。直到10年前南加州大学的研究人员首次发现了SAB，人们才知道它的生物学功能。SAB是一种关键蛋白，在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤模型和肿瘤坏死因子(TNF)诱导的急性肝衰竭模型中，SAB的水平决定了肝损伤的严重程度。SAB是应激激活激酶(JNK)的靶点，JNK会导致线粒体功能受损和有毒活性氧的增加。本文作者Sanda Win补充说，有趣的是，SAB基因激活和蛋白质水平在饮食诱导的脂肪肝中增加，并与实验模型和人类脂肪肝疾病的进展相关。

Keck医学教授兼Thomas H.Brem医学讲座教授Neil Kaplowitz医学博士说：“在这些实验中，我们可以通过在成年动物的肝脏早期敲除SAB基因来阻止整个进展，然后喂食高脂肪饮食。”

这项研究最近发表在美国肝病研究协会(American Association for The Study of Liver Diseases)的《肝病》(Hepatology)杂志上。

这些鼠被喂食——实际上是喂食过量——高脂肪食物颗粒，添加了蔗糖和果糖水。长期喂养高脂肪、高糖的饮食会导致肥胖、糖尿病和脂肪肝。但即使是在高脂高糖饮食一年的小鼠中，“如果我们针对肝细胞引入反义，当小鼠已经在肝脏中建立了炎症和纤维化的疾病时，我们可以逆转整个情况，使它们的胰岛素抵抗正常化，并显著减少肝脏中的脂肪堆积，以及肝脏中的炎症和纤维化，”Kaplowitz说。

Win说，一个好处是，“我们不需要完全删除或敲除SAB蛋白。只要保持SAB的正常水平，就可以预防或逆转疾病的进展。”利用反义寡核苷酸(ASO)的先进科学优势，由加利福尼亚州卡尔斯巴德的Ionis制药公司设计和合成，该团队对以SAB为靶点的DNA治疗持乐观态度。

这项研究表明，饮食选择对肝脏的损害可以通过适度的行为改变来避免。在前六个月给小鼠反义疗法实际上帮助它们减肥。作者警告说，涉及小鼠的研究并不总是能转化为对人类的假设。

Kaplowitz说:“毫无疑问，许多在老鼠身上成功的方法在人类身上并不奏效。”但“我们的数据表明，这是一个非常强大的潜在治疗靶点，我们没有看到任何负面影响，直接干预SAB降低。”