生酮饮食(简称KD)是一种脂肪比例高、碳水化合物比例低、蛋白质等营养成分适宜的配方饮食。
近年来它变得非常流行。当人们进行生酮饮食时，身体会代谢产生更多的酮体(包括乙酰乙酸、β-羟基丁酸和丙酮)，这些酮体可以作为能量的来源。
能量状态异常可导致多种代谢性疾病，包括肥胖、糖尿病甚至癌症，但其内在机制尚不清楚。
2021年，哈佛大学医学院的研究人员在《分子细胞》杂志上发表了题为“Energy Status Dictates pD-L1 protein abundance and Anti-tumor Immunity to enable checkpoint Blockade”的报告。
本研究表明生酮饮食引起的能量状态变化通过降低pD-L1蛋白水平，增加I型干扰素(IFN)和抗原提呈基因的表达，增强了抗ctla -4免疫治疗的疗效。
程序性细胞死亡受体(programmed cell death receptor, pD-1)是一种重要的免疫抑制分子，可以通过下调免疫系统的反应来避免自身免疫性疾病。
肿瘤细胞表面的pD-L1与T细胞表面的pD-1结合，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。
因此，通过抑制剂阻断pD-L1与pD-1的结合，或者减少肿瘤细胞表面的pD-L1，可以恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
首先，研究小组发现能量应激或生酮饮食可以降低pD-L1蛋白的表达丰度，生酮饮食可以增强抗ctla -4免疫检查点封锁的抗癌作用。
进一步的研究表明，能量剥夺激活AMpK激酶，进而磷酸化pD-L1蛋白283位的丝氨酸，从而中断pD-L1与CMTM4的相互作用，进而触发pD-L1降解。
此外，AMpK磷酸化EZH2，从而干扰pRC2的功能，增强I型干扰素(IFN)和抗原提呈基因的表达。
通过这些机制，AMpK激动剂或生酮饮食可以增强抗ctla -4免疫治疗的疗效，提高肿瘤小鼠模型的总生存率。
总的来说，本研究表明能量状态决定pD-L1蛋白的丰度和免疫检查点治疗的抗肿瘤作用，进一步揭示了AMpK在调节肿瘤免疫检查点治疗中的关键作用，能量不足激活AMpK，进而使pD-L1蛋白283位的丝氨酸磷酸化，破坏pD-L1和CMTM4之间的相互作用，进而引发pD-L1降解。
本研究进一步证明AMpK激动剂或生酮饮食联合CTLA4免疫检查点治疗可以更有效地对抗癌症。
