研究人员报告称，基因疗法和糖尿病药物二甲双胍可能是治疗迟发性视网膜变性(L-ORD)的潜在疗法，这是一种罕见的致盲眼病。来自美国国立卫生研究院(NIH)下属的国家眼科研究所(NEI)的科学家们创建了一个“培养皿中的疾病”模型来研究这种疾病。研究结果(“AMpK调节改善视网膜变性中CTRp5变异的显性疾病表型”)发表在《通信生物学》杂志上。
“晚发性视网膜变性(L-ORD)是一种常染色体显性遗传病，由错误的替代在CTRp5。独特的临床特征包括视网膜下色素上皮(RpE)沉积、脉络膜新生血管化和RpE萎缩。在L-ORD患者的诱导多能干细胞来源的RpE (L-ORD- irpe)中，我们发现主要致病的CTRp5变异导致CTRp5分泌减少，”研究者写道。
在硅模型中，突变体CTRp5与脂联素受体1 (ADIpOR1)结合较低。ADIpOR1下游AMpK持续激活使其对AMp/ATp比值变化不敏感，从而导致脂质代谢缺陷、神经保护蛋白D1(Neuroprotectin D1, NpD1)分泌减少、线粒体呼吸降低和ATp产生减少。这些代谢缺陷导致亚rpe沉积物的积累，使L-ORD-iRpE易发生脱分化。
“通过WT CTRp5基因增强L-ORD-iRpE或通过二甲双胍调节AMpK，使L-ORD-iRpE对细胞能量状态的变化重新敏感，从而缓解疾病细胞表型。我们的数据表明了CTRp5突变的主导行为机制，并为L-ORD患者提供了潜在的治疗策略。”
美国国立卫生研究院NEI主任Michael F. Chiang医学博士说:“这种罕见眼病的新模式是转化研究的一个极好的例子，临床和实验室研究人员之间的合作不是通过小的步骤，而是以跳跃式的方式推进知识。”
患有这种疾病的人会出现血管生长异常和参与视网膜脂肪代谢的载脂蛋白E的沉积。症状通常出现在50-60岁左右，包括黑暗中看不清和中央视力丧失。随着L-ORD的进展，视网膜色素上皮(RpE)中的细胞萎缩并死亡。RpE是一层组织，滋养视网膜的感光细胞。RpE的丧失导致光感受器的丧失，进而导致视力的丧失。
研究人员由NEI眼和干细胞转化研究部门的Kapil Bharti博士领导，Kiyoharu (Josh) Miyagishima博士和Ruchi Sharma博士领导，他们是该部门的科学家和该研究的主要作者。他们开发了一个实验室模型，使用从皮肤中提取的诱导多能干细胞(成纤维细胞)来制造RpE。他们从两个有L-ORD的兄弟姐妹身上产生了RpE，作为比较，从两个没有致病突变的兄弟姐妹身上产生了RpE。
患者源性RpE与人类这种疾病的关键特征相同，包括组织附近载脂蛋白E的沉积，以及血管内皮生长因子(一种刺激血管生长的蛋白质)的异常分泌。RpE细胞也是畸形的。相比之下，未受影响的兄弟姐妹的RpE表现正常。研究人员还发现，与来自未受影响兄弟姐妹的模型相比，来自患者的RpE分泌的突变体和非突变体CTRp5蛋白要少得多。
通过计算机建模技术，研究小组发现突变体CTRp5不太可能与帮助微调脂肪代谢调节的细胞受体结合。较少的受体结合反过来导致了amp活化蛋白激酶(AMpK)的慢性激活，AMpK是能量稳态和脂肪代谢的关键调节因子。
他们的理论是，当AMpK被长期激活时，它对能量需求和营养供应的不平衡变得不那么敏感。当代谢失衡失控时，它们会改变脂质代谢，这就解释了载脂蛋白E是如何在RpE层附近沉积的。
为了验证这一理论，研究人员在患者源性RpE模型中用化学方法抑制了慢性激活的AMpK，发现载脂蛋白E的沉积较少，血管内皮生长因子的异常分泌也较少。
接下来,使用patient-derived RpE模型,他们测试了两个潜在的治疗策略:基因治疗的方法,鼓励表达正常CTRp5 RpE模型,使用糖尿病药物二甲双胍,似乎调控AMpK活性,re-sensitizing细胞能量状态的变化。这两种策略都防止了RpE模型中L-ORD的迹象。
“重要的是，我们现在有两种潜在的策略来扰乱L-ORD疾病过程。虽然基因治疗可能还需要几年时间，但二甲双胍是一种长期用于治疗糖尿病的药物，”Bharti说，他与NEI合作，计划在L-ORD患者中测试该药物的临床试验。
虽然L-ORD病很罕见，但它与其他视网膜变性有相似之处，比如老年性黄斑变性，这是导致视力下降的主要原因。本研究开发的模型可能有助于理解RpE中与年龄相关的疾病变化。