现在，索尔克助理教授和内科科学家Edward Stites使用计算机建模和细胞研究发现，更多的患者可以通过一种普通的靶向治疗得到帮助，这比之前认为的要多。研究结果发表在2021年12月14日的《细胞报告》上。

“结肠直肠癌患者已经尝试了所有的标准治疗方案，但仍然看到他们的癌症进展，他们需要新的选择。我们的研究表明，一种现有的靶向疗法每年可以使多达12,000名额外的结肠癌患者受益，”该论文的资深作者Stites说。“我们的发现是临床前的，我们希望这项研究将激励临床医生开展临床试验，进一步检验我们的结果。”

Stites对检测靶向EGFR(表皮生长因子受体)蛋白的药物很感兴趣。众所周知，EGFR会引发多种不同类型的癌症，包括肺癌和结直肠癌。

2004年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了西妥昔单抗，这是首个阻断结直肠癌EGFR活性的药物。此后，其他靶向EGFR的药物也获得了批准。但从这些药物的早期开发来看，医生们认为，在被称为RAS的蛋白质家族中的任何一个发生突变的患者都不会对EGFR药物产生反应。因此，每当对患者肿瘤进行分子检测发现RAS突变时，患者就不能接受这些靶向治疗。

Stites实验室的早期研究表明，并不是所有的RAS突变都以相同的方式发挥作用，并且能够解释一个众所周知但鲜为人知的例外。在这项新的研究中，研究小组结合了计算和实验方法，利用这个新的解释来发现更多的RAS突变，这些突变不应该导致对EGFR药物的耐药性。

研究人员使用的癌细胞除了特定的RAS突变外都是相同的。这使得他们能够比较每个特定的突变如何影响对egfr抑制药物的反应。他们发现，一些RAS突变并没有阻止药物发挥作用。这些实验也让他们验证了他们的计算研究，这有助于建立新的计算方法如何有助于改善癌症患者的治疗选择。

研究人员还检查了不同RAS突变体与另一种名为NF1的蛋白质结合的情况。Stites先前的数学模型暗示，NF1可能在细胞对靶向药物的反应中发挥关键作用。在他们的新研究中，他们发现不能很好地结合NF1的RAS突变体保留了对EGFR药物的敏感性，而能很好地结合NF1的RAS突变体对EGFR药物具有耐药性。这种与EGFR药物的关系最初并不明显，但计算模型能够从可用的和各种数据中发现它。

最终，研究人员发现了10种不同的RAS突变，它们并不妨碍EGFR抑制剂的使用。许多可以治疗这些突变的药物已经被FDA批准用于其他用途，这意味着医生甚至可以在进行临床试验之前就开始给病人开这些药物。

斯蒂斯是赫斯特基金会发展主席，他强调，这项研究也有助于验证他的团队开发的数学和计算方法。“模型可以解决传统方法无法解决的科学问题，”他说。“我们希望未来的临床试验将有助于确定益处的大小，以及我们确定的所有RAS突变是否对egfr抑制药物同样敏感，以及除了RAS之外的其他突变可能如何影响反应的强度。”

该论文的第一作者是托马斯·麦克福尔(Thomas McFall)，他曾是索尔克大学的博士后研究员，现在威斯康星医学院(Medical College of Wisconsin)工作。

该研究由美国国立卫生研究院K22CA216318, Dp2AT011327, T32CA009370和p30CA014195资助，美国国防部W81XWH-20-1-0538资助。

Journal Reference:

Thomas McFall, Edward C. Stites. Identification of RAS mutant biomarkers for EGFR inhibitor sensitivity using a systems biochemical approach. Cell Reports, 2021; 37 (11): 110096 DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110096