在人类中，由生殖系DNA错配修复缺陷或聚合酶校正缺陷(MMRD和ppD)引起的癌症具有最高的突变和微卫星插入-缺失(MS-indel)负担。MMRD和ppD癌症通常是致命的，因为其固有的耐药性化疗照射。虽然在以往的研究中，免疫检查点抑制剂(ICI)未能使儿童受益，但我们假设MMRD和ppD引起的高突变将改善这些患者在ICI治疗后的预后。
利用一项国际联合注册研究，我们报告了38例患者中45个进展或复发肿瘤的ICI治疗，在大多数患者中观察到持久的客观反应，3年生存率达到41.4%。高突变负荷预测MMRD + ppD联合富集的超高突变肿瘤(>100突变/ Mb)的反应，而MS-indels预测突变负荷较低的MMRD肿瘤(10-100突变/ Mb)的反应。此外，这两种机制都与免疫浸润增加相关，甚至在“免疫冷”的肿瘤中，如胶质瘤，有助于良好的反应。假进展(flare)是常见的，并与肿瘤微环境和系统的免疫激活相关。此外，继续进行ICI治疗的假进展的患者获得了持久的缓解。这项研究表明，对于以前不知道对ICI治疗有反应的肿瘤患者，包括中枢神经系统和同步癌症患者，其生存率得到了改善，并确定了突变负担和MS-indels在预测免疫治疗持续反应方面的双重作用。