研究人员首次揭示，在1型糖尿病(T1D)的发展过程中，当胰腺中产生胰岛素的细胞受到T淋巴细胞的攻击时，胰腺导管中的细胞会重新编程，试图抑制自身免疫T细胞的反应。这项研究发表在《自然代谢》杂志上。
“由于我们无法对胰腺进行活检，而且临床诊断只有在发生大规模β细胞破坏的情况下才会做出，因此研究人员很难确定1型糖尿病患者发生的最初事件，即触发自身免疫的事件。”宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所成员、遗传学副教授、资深作者Golnaz Vahedi博士说。“这就是为什么更好地理解T1D发病机制中最早的分子事件是如此重要，这样我们就可以发现更多关于生物标志物识别和疾病预防的信息。”
当人体免疫系统攻击并破坏健康的器官、组织和细胞时，自身免疫性疾病就会发生，影响到多达2350万美国人。自身免疫性疾病有80多种，包括类风湿性关节炎、炎症性肠病和T1D。在T1D阶段，被称为T淋巴细胞的免疫细胞攻击并破坏分泌胰岛素的胰腺细胞，胰腺停止产生胰岛素，胰岛素是控制血糖水平的激素。
“尽管胰腺限制负责破坏β细胞的适应性T细胞反应可能是一个最终不成功的尝试，但这一发现表明导管细胞能够对自身免疫T细胞反应发挥抑制作用，这是前所未有的。”共同资深作者克劳斯·凯斯特纳博士说，他是遗传学托马斯和伊夫林·苏尔·巴特沃斯教授。“我们的研究表明，这些以前从未与免疫有关的细胞，可能会改变自己来保护胰腺。”
人类胰腺分析项目(HpAp)成立于2016年，由美国国立卫生研究院2800万美元资助，宾夕法尼亚大学、佛罗里达大学和范德比尔特大学提供了主要捐款。由Kaestner和Ali Naji医学博士、J. William White外科研究教授共同领导的HpAp，开始从数百名被诊断为T1D的已故器官捐赠者身上收集胰腺组织。由于许多T1D患者在临床诊断前，血液中含有被称为谷氨酸脱羧酶(GAD)的β细胞自身抗体，HpAp还从自身抗体阳性的献血者那里收集样本，这些献血者有患T1D的风险，但没有得到诊断。
“我们的研究采集了这些高质量的组织样本，并对处于T1D进展不同阶段的患者的数百万个细胞进行了高分辨率测量，形成了一个胰岛单细胞图谱。”联合资深作者R. Babak Faryabi博士说，他是病理和实验室医学的助理教授，也是宾夕法尼亚大学表观遗传学研究所的核心成员。
对于T1D患者或有T1D风险的患者来说，通过血液检测GAD水平很常见，医生也将其作为一种诊断工具。这项研究的另一个发现是对胰腺分子水平上发生的事情的新理解以及它与GAD测试结果之间的关系。
“我们的研究首次表明，即使一个人在临床上没有被认为患有T1D，他们的GAD测试中检测到的高水平表明他们的β细胞有大规模的转录重塑，”该研究的共同资深作者Naji说。“这有助于临床医生密切监测GAD水平升高的患者，因为我们现在知道了与这些水平相关的细胞和分子变化。”
尽管研究人员还不知道这些转录变化是疾病发病机制的一部分还是后果，但自身抗体阳性个体胰腺细胞分子表型变化的发现，促进了对T1D发生的早期胰腺变化的理解，并为这一领域的持续研究奠定了基础。
文章标题Multiomics single-cell analysis of human pancreatic islets reveals novel cellular states in health and type 1 diabetes