这些发现为诊断测试奠定了基础，以帮助确定具有耐药寄生虫的特定患者和地区，以及开发能够克服这一挑战的治疗方法。

“我们有两篇独立的论文，使用完全不同的方法得出了完全相同的结论，”德克萨斯生物医学教授蒂姆·安德森博士说，他是其中一篇论文的资深作者。“因为这些论文接连不断地发表，我认为它们会受到重视。”

血吸虫病是一种寄生虫病，由被称为血吸虫的微小扁虫引起。全球大部分地区有2亿多人受到感染，每年有数千人死亡。吡喹酮是唯一被批准用于治疗血吸虫病的药物，作为试图消灭这种疾病的国际运动的一部分，每年要分发2.5亿剂以上的药物。然而，大约30%的人在治疗后仍被感染。

“我们有一种药物可以治疗数量庞大的寄生虫，而且它有效，但它不是完美的，”Winka Le Clec’h博士说，她是德克萨斯生物医学大学的一名工作人员，也是第一作者。“我们不知道它是如何工作的，确切的作用机制是什么。现在，我们第一次对吡喹酮的目标有了更好的了解。”

这种药物结合到细胞膜上一种特殊类型的通道上，称为瞬时受体电位(TRp)通道。当通道打开时，大量的钙离子涌入细胞，导致蠕虫瘫痪和死亡。

安德森的团队花了五年时间来确定这个通道是药物与蠕虫相互作用的主要方式。他们结合了经典的寄生虫学——通过在实验室中维护血吸虫完整、复杂的生命周期——和最先进的分子工具、遗传分析和生物信息学。

具体来说，他们识别出了数百只对该药物表现出耐药性的蠕虫，以及那些易感并死亡的蠕虫。勒克莱赫想要一种不带偏见的方法来测量那些暴露于吡喹酮后仍活着的人，与那些确实已经死亡的人相比，而不仅仅是在观察时静止不动。她测量了乳酸的产生，这表明活跃的呼吸，并将蠕虫分为两个不同的组。

通过采用这种方法，他们能够更准确地量化存活下来的蠕虫的抵抗力有多强:“它们的抵抗力是死亡蠕虫的377倍以上，”Frédéric Chevalier博士说，他是德克萨斯生物医学大学的一名工作人员，也是论文的第一作者。“在很长一段时间里，人们认为抗性只有原来的5倍多。通过将这些蠕虫分类成纯种群，我们能够显示出抗性是一个更显著的特征。”

为了找到这种抗性背后的基因驱动因素，他们进行了一项全基因组关联研究，以发现两组人之间是否存在蛔虫遗传密码的任何部分存在巨大差异。最大的区别在于编码色氨酸通道的基因。

Le Clec’h说:“这并不是普通的TRp渠道，而是我们的合作者Jonathan Marchant用一种完全不同的方法发现的完全相同的TRp渠道。”“那是美丽的。”

乔纳森·马尚博士是威斯康辛医学院的一名教授，他一直在研究血吸虫细胞中的TRp通道。他的团队与德国达姆施塔特的默克公司(Merck KGaA)的科学家共同撰写的论文阐明了这种药物如何在物理上与这种特定的TRp通道结合。

“我们的工作发现了TRp通道中可能导致吡喹酮敏感性丧失的特定突变。结合在德克萨斯生物医学大学进行的基因分析，我们现在清楚地了解了这种重要药物是如何起作用的，以及什么突变可能导致耐药性，”Marchant说。

这两个实验室一直在独立开展工作，直到2017年的一次分子寄生虫学会议上才了解到彼此的调查。他们很快就联合起来，意识到他们不同的方法是如何互相促进和加强的。

要全面了解血吸虫病的耐药性，还有很多工作要做。德克萨斯生物医学大学的研究小组正在与传播率高、治疗失败率高的“热点”地区的合作者进行合作，看看这些蠕虫是否携带了产生耐药性的TRp通道的遗传变异，或者是否有其他因素在起作用。

Anderson说:“这确实为大规模筛选天然血吸虫种群奠定了基础，以确定我们是否存在耐药性问题。”对哺乳动物TRp通道的研究获得了2021年的诺贝尔生理学和医学奖。这些通道也参与了一种极其重要的抗寄生虫药物的作用模式，这非常令人兴奋。”

这项工作涉及到与来自三大洲五个国家的研究人员的国际合作。该项目的资金由美国国立卫生研究院提供[1R01AI123434]。

Journal Reference:

Winka Le Clec’h, Frédéric D. Chevalier, Ana Carolina A. Mattos, Amanda Strickland, Robbie Diaz, Marina McDew-White, Claudia M. Rohr, Safari Kinung’hi, Fiona Allan, Bonnie L. Webster, Joanne p. Webster, Aidan M. Emery, David Rollinson, Amadou Garba Djirmay, Khalid M. Al Mashikhi, Salem Al Yafae, Mohamed A. Idris, Hélène Moné, Gabriel Mouahid, philip LoVerde, Jonathan S. Marchant, Timothy J. C. Anderson. Genetic analysis of praziquantel response in schistosome parasites implicates a transient receptor potential channel. Science Translational Medicine, 2021; 13 (625) DOI: 10.1126/scitranslmed.abj9114ary 6, 2022).