肝硬化是一种致命的疾病，人们对其了解甚少，这在很大程度上是因为缺乏动物模型来进行研究。由Nabil Djouder领导的CNIO小组已经创造了第一个发生与人类肝硬化类似的肝硬化的转基因小鼠，并因此设法确定了这种疾病的分子机制。Djouder说:“确定肝硬化的分子机制将帮助我们了解肝硬化是如何发展成肝癌的。”
这篇论文发表在该领域颇具影响力的期刊《肝病学杂志》上。
肝硬化时，肝脏变得僵硬和纤维化，就像疤痕组织一样。这是由一种被称为成纤维细胞的细胞激活引起的。新的研究解释了这些细胞是如何参与其中的:当肝脏的主要细胞，即肝细胞，不能产生一种叫做MCRS1的蛋白质时，胆汁酸——肝脏的产物和胆汁的成分——就会在肝脏中积聚并激活成纤维细胞，最终导致纤维化。
人类肝硬化的第一个动物模型
第一个重现人类肝硬化的动物模型是偶然获得的。CNIO的生长因子、营养和癌症小组已经研究了近十年的蛋白质MCRS1。几年前，他们发现它与新陈代谢和几种癌症有关。由于肝脏是参与新陈代谢的最重要器官，他们还想分析MCRS1在肝细胞中的作用
研究人员阿曼达·加里多(Amanda Garrido)和金恩正(Eunjeong Kim)是现在发表的论文的第一作者之一，他们培育了一种转基因小鼠，使其肝细胞不表达MCRS1，并观察到它发生了相当于人类肝硬化的变化。
“这是一个惊喜，”Djouder说，“它为研究肝硬化及其发展为肝癌的分子机制提供了机会，从而试图逆转这种疾病，”他补充说。
寻找治疗方法的新途径
“毫无疑问，理解为什么肝细胞中缺乏MCRS1导致肝硬化，揭示了以前未知的疾病起源过程，这为新的药理策略的发展打开了大门，”Garrido说。
到目前为止，人们已经知道肝纤维化涉及到一种细胞的转化，肝星状细胞，成纤维细胞，合成物质，形成疤痕组织或纤维化。然而，触发这种转化和随后成纤维细胞激活的机制尚不清楚。
肝细胞中MCRS1的缺失改变了胆汁酸的流动，胆汁酸在成纤维细胞中激活了一种分子受体，即FXR，它在肝硬化的运动过程中起着开关的作用。Djouder说:“这些事件在肝硬化的发展过程中是核心和普遍的。”“针对这一途径将对肝硬化的治疗产生重要的影响。”
此外，这些数据揭示了MCRS1在调节肝细胞基因表达和维持正常肝功能方面的作用。
一种治疗多种肝脏疾病的药物正在试验中
FXR受体正是目前美国正在测试的一种用于治疗多种肝脏疾病的药物——半合成胆汁酸Ocaliva的靶点。然而，最近的临床数据提醒了美国药物管理局，即FDA, Ocaliva的潜在副作用。它的使用在一些患者中导致严重纤维化和暴发性肝损伤，这些数据与Djouder发表在《肝脏学杂志》上的研究一致。
“需要更多的研究来确保患者可以安全有效地使用Ocaliva，”作者在《肝脏病学杂志》上总结道。“我们的数据表明，胆汁酸在纤维化的激活中很重要，这是一个重要的范式转变，对未来的治疗策略有重大影响。”
Histone acetylation of bile acid transporter genes plays a critical role in liver cirrosis