图:左:正常星形胶质细胞，能够破坏神经元产生的有毒脂质。右图:星形胶质细胞，将脂质储存在液滴中(粉红色)，并开始在周围组织中分泌有毒的脂质。
大脑中的神经元与许多其他类型的细胞共存并依赖于它们正常工作。星形胶质细胞因其星形形状而得名，它通过一种多功能蛋白质ApOE的帮助来喂养和解毒神经元，确保神经元的生存。这种蛋白质的三种形式之一，ApOE4但其中的机制尚不清楚。日内瓦大学(UNIGE)、欧洲分子生物学实验室(EMBL)、苏黎世大学(University of Zurich)和艾伯维制药公司(AbbVie)合作，发现了一种潜在的机制:ApOE4反而更有效率。通过触发星形细胞脂质分泌，它导致潜在的有毒脂质的积累，对神经元有害，因此可能有助于阿尔茨海默病的发展。这些结果发表在杂志上细胞的报道该研究揭示了一种影响全球近5000万人的疾病的神经退化机制。
星形胶质细胞在大脑中数量众多，具有重要的保护功能。这些细胞分泌载脂蛋白E (ApOE)，这是一种小的蛋白质，可以形成含有脂质和维生素的颗粒，为神经元提供营养。它还通过使神经元摆脱“脂质废物”来解毒，如果不清除这些废物就会变得有害。由于神经元自身无法消除这些废物，ApOE就开始收集这些废物，并将其带回被破坏的星形胶质细胞。
ApOE的基因编码存在于人类的三种常见变体中:ApOE2(占人口总数的8%)、ApOE3(最常见)和ApOE4(占人口总数的15%)，ApOE4可使患老年痴呆症的风险增加10倍。“为什么ApOE4会显著增加患阿尔茨海默病的风险，原因还不清楚，”安妮-克劳德·加文解释道，她是UNIGE医学院细胞生理和代谢系的教授，也是路易斯-珍妮特基金会主席，她与艾伯维大学神经科学发现的研究员和生物领域的领导者维克托·拉科斯共同指导了这项研究。ApOE4功能障碍背后的机制是什么?最重要的是，它们能作为预防或治疗的基础吗?为了回答这些问题，Anne-Claude Gavin和她的团队与来自欧洲分子生物学实验室(EMBL)、苏黎世大学和艾伯维大学的科学家们合作。
一种太有效的蛋白质
在这些问题上，研究小组发现了新的分子机制，解释了ApOE如何与星形胶质细胞膜结合，以检测和提取所需的脂质。利用不同ApOE变异的人类细胞系，体外实验表明，ApOE在运输神经元中产生的潜在有害脂质方面非常有效。“让我们非常惊讶的是，ApOE4变体被证明比其他形式更有效，”Katharina Beckenbauer透露，她是Anne-Claude Gavin小组的前博士后，艾伯维大学的资深科学家，也是这项工作的第一作者之一。“因此，与我们目前所认为的相反，问题并不在于ApOE4停止工作，而是恰恰相反。机器就会失灵。”
一个被劫持的函数
随着星形胶质细胞的老化，它们的效率会降低，并开始积累脂质，而不是破坏它们。“我们通过实验模拟了这一过程，并观察了星形胶质细胞分泌的分子，”卡丽娜·林德纳解释道，她是安妮-克劳德·加文实验室的博士生，也是这项工作的第一作者之一。“我们观察到，细胞老化会使ApOE从其主要功能——将脂质运输到神经元，并从神经元中回收脂质废物——转向甘油三酯的分泌，这是一种特殊的脂质物种，如果不清除，它可能会变得有害。”ApOE4会加剧这种现象:它会刺激甘油三酯的分泌，导致它们不受控制的积累。这种潜在有害脂质的有害积累很可能是神经元死亡的重要原因，而神经元死亡是阿尔茨海默病的标志。“因此，ApOE4有能力通过我们发现的机制加速疾病的病理过程。”
为了更好地了解ApOE的作用细节，特别是E4的变异，UNIGE的科学家们现在想要确定这些潜在的有害脂质的分泌是如何被调节的，以及这种分泌是否可以在阿尔茨海默病患者身上检测到。