出生时伴有肺泡毛细血管发育不良和肺静脉不正(ACDMpV)的婴儿在他们的系统中缺乏含氧血液。只有肺移植才有希望挽救他们的生命。
然而，辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员一直在研究ACDMpV是如何发展的，现在在使用小鼠模型后提出了一种可能的治疗方法。他们的研究(“内皮祖细胞通过foxf1介导的BMp9/ACVRL1信号通路刺激新生儿肺血管生成”)发表在《自然通讯》杂志上。
肺内皮祖细胞(EpCs)对新生儿肺血管生成至关重要，是一般毛细血管细胞(gCAps)的一个子集。EpCs刺激肺血管生成的分子机制尚不清楚。
“在这里，我们使用单细胞RNA测序来识别肺内皮祖细胞中的BMp9/ACVRL1/SMAD1通路特征。BMp9受体ACVRL1及其下游靶基因在肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位(ACDMpV)模型的Foxf1WT/S52F突变小鼠EpCs中被抑制。ACDMpV患者肺中ACVRL1及其靶蛋白表达降低。
“抑制FOXF1转录因子降低了BMp9/ACVRL1信号转导，降低了体外血管生成。FOXF1与ETS转录因子FLI1协同激活ACVRL1启动子。纳米颗粒介导的新生小鼠ACVRL1沉默降低新生小鼠肺血管生成和肺泡化。在acvrl1缺乏的患者中，BMp9治疗可恢复肺血管生成和肺泡化Foxf1WT / S52F老鼠。
总之，EpCs通过foxf1介导的BMp9/ACVRL1信号通路的激活促进新生儿肺血管生成和肺泡化。”
“BMp9的治疗有效地恢复了毛细血管密度，改善了肺泡化，增加了动脉氧合，增加了毛细血管内皮细胞Acvrl1表面的BMp9受体的表达，并提高了ACDMpV小鼠模型的存活率。”医学博士、通讯作者、辛辛那提大学儿科教授弗拉基米尔·加里尼琴科说。“进步是惊人的。然而，在BMp9疗法能够用于人类临床试验之前，还需要更多的研究步骤。”
分离关键分子信号通路这项研究描述了研究团队筛选大量的单细胞RNA序列收集的数据来自7000多个肺细胞从老鼠携带基因突变与ACDMpV(丧失人类的基因FOXF1)和另一个近6000正常肺细胞找到疾病的一种细胞类型创建的毁灭性的结果。
这项工作首先从分离出12个有潜在兴趣的细胞群开始。这些簇包括肺泡上皮细胞、成纤维细胞、俱乐部细胞、内皮细胞、周细胞、纤毛细胞和肌成纤维细胞。最初的结果促使研究小组更密切地关注肺内皮祖细胞(EpCs)的活动，这些细胞位于肺微血管的内层。
利用来自800个这些细胞的数据，研究小组发现，与正常组相比，Foxf1突变组中有93个基因下调，43个基因上调。根据这些数据，该团队进一步将怀疑的因素归结为涉及BMp9、ACVRL1和SMAD1蛋白的关键信号通路。
当FOXF1蛋白缺失或含有一种有害突变时，Acvrl1的表达降低，进而降低下游靶基因的表达。这条途径被证明是肺中健康血管形成所必需的。
要评估这一途径的重要性，需要使用卡利尼琴科实验室开发的纳米颗粒传递平台来沉默ACVRL1蛋白——但只在小鼠肺部的内皮细胞中。
研究人员发现，向缺乏功能性FOXF1基因的细胞添加合成骨形态发生蛋白BMp9有助于重建信号通路，刺激Acvrl1活性，并指示肺部继续制造毛细血管。科学家们通过实验室细胞培养和小鼠试验证实了这一点。
BMp9是在人类体内发现的大约20种不同的此类蛋白质之一。这类分子最初被发现在骨骼生长中发挥重要作用，最近已经被证明在发育中发挥多种作用。
另外两种相关蛋白- bmp7和bmp2已被FDA批准用于治疗骨生长障碍。但到目前为止，还没有一种刺激BMp9活性的药物被批准用于人类。
如果一种安全的BMp9激动剂或合成的适合人类使用的BMp9分子能够被开发出来，它可能不仅仅是一种严格用于ACDMpV的治疗，加里尼琴科指出。它可能还会刺激血管生长，而支气管肺发育不良(BpD)会阻碍血管生长。BpD是一种每年大约有1万到1万5千名婴儿出现的早产并发症。虽然大多数婴儿都能活下来，但早期干预可以刺激肺部损伤修复，有助于预防日后患哮喘和肺部感染的风险增加。
这种治疗最终可能也有利于婴儿先天性膈疝(CDH)。在这些儿童中，膈肌的间隙使其他内脏器官挤进肺部所需的空间。虽然手术可以修复疝气，但在很多情况下，肺部很难恢复正常生长。