Daniel Siegwart博士
当它们生长时，实体肿瘤周围有一层厚厚的、难以穿透的分子防御墙。让药品通过路障是出了名的困难。现在，德克萨斯大学西南分校的科学家们已经开发出一种纳米颗粒，可以打破肿瘤周围的物理屏障，到达癌细胞。一旦进入肿瘤内部，纳米颗粒就会释放它们的有效载荷:一种改变肿瘤内部DNA、阻止其生长并激活免疫系统的基因编辑系统。
发表在《自然纳米技术》(Nature Nanotechnology)杂志上的新纳米颗粒有效地阻止了小鼠卵巢和肝脏肿瘤的生长和扩散。该系统为使用CRISpR-Cas9基因编辑工具治疗癌症提供了一条新的途径，该研究负责人、德克萨斯大学西南分校生物化学副教授丹尼尔·西格沃特博士说。
Harold C. Simmons综合癌症中心成员Siegwart博士说:“尽管CRISpR提供了一种治疗癌症的新方法，但由于将有效载荷注入肿瘤的效率低，这项技术一直受到严重阻碍。”
近年来，CRISpR-Cas9技术为研究人员提供了一种选择性编辑活细胞内DNA的方法。虽然基因编辑系统提供了改变驱动癌症生长的基因的潜力，但将CRISpR-Cas9传递到实体肿瘤一直是一个挑战。
十多年来，Siegwart博士及其同事一直在研究和设计脂质纳米颗粒(LNps)，这是一种脂肪分子的小球体，可以携带分子货物(包括最近的mRNA COVID-19疫苗)进入人体。在2020年，西格沃特博士的团队展示了如何将纳米颗粒定向到特定组织，这是限制该领域的一个挑战。
在这项针对癌症的新工作中，研究人员开始使用他们已经优化到可以进入肝脏的纳米颗粒。他们添加了一小段RNA(称为短干扰RNA或siRNA)，可以关闭聚焦黏附激酶(FAK)，这种基因在维持许多肿瘤的物理防御中起着核心作用。
“靶向FAK不仅削弱了肿瘤周围的屏障，使纳米颗粒本身更容易进入肿瘤，而且还为允许免疫细胞进入铺平了道路，”Di Zhang博士说，他是UTSW的博士后研究员，也是这篇论文的第一作者。
在新设计的纳米颗粒中，研究人员封装了可以编辑pD-L1基因的CRISpR-Cas9机制。许多癌症使用这种基因产生高水平的pD-L1蛋白，从而抑制免疫系统攻击肿瘤的能力。科学家此前已经证明，在某些癌症中，破坏pD-L1基因可以解除这些刹车，使人的免疫系统能够杀死癌细胞。
他们在四种卵巢癌和肝癌小鼠模型中测试了这种新型纳米颗粒。他们首先表明，通过添加siRNA来关闭FAK，肿瘤周围的分子基质比正常情况下更不僵硬，更容易穿透。然后，他们分析了肿瘤细胞，发现更多的纳米颗粒已经到达细胞，有效地改变了pD-L1基因。
最后，他们发现，用靶向FAK和pD-L1的纳米颗粒治疗的小鼠的肿瘤缩小到仅用空纳米颗粒治疗的肿瘤的八分之一。此外，更多的免疫细胞渗透到肿瘤中，接受治疗的小鼠平均存活时间是对照组的两倍。
我们还需要做更多的工作来证明纳米颗粒对各种类型的肿瘤的安全性和有效性。研究人员表示，这种疗法可能与现有的旨在利用免疫系统攻击肿瘤的癌症免疫疗法结合起来有用。
“在COVID-19 LNp疫苗在全球取得成功后，我们都想知道LNp还能做什么。在这里，我们开发了新的LNps，能够同时提供多种基因药物，以改善癌症的治疗结果。LNp药物在治疗不同种类的疾病方面显然有很大的潜力，”Siegwart博士说。