一个失败的临床试验能带来科学突破的情况并不多见。但当病人在英国开始显示副作用在二期癌症免疫治疗试验中,研究人员拉霍亚免疫学研究所(LJI)癌症免疫治疗中心和利物浦大学,回到通过数据和与患者样本看看可能是什么原因。
他们最新报道的发现为为什么许多免疫疗法会引发危险的副作用——免疫相关不良事件(irAEs)——提供了重要的线索。该团队随后在小鼠模型上的实验表明，在治疗实体肿瘤患者时，有一种可能更好的免疫疗法剂量策略。这样就可以避免这些副作用。
“这项工作显示了从早期临床试验中学习的重要性，”拉霍亚免疫学研究所的潘杜朗甘·维贾亚南德博士说，他与利物浦大学、Clatterbridge癌症中心NHS基金会信托基金的教授、LJI的兼职教授Christian H. Ottensmeier博士共同领导了这项研究。LJI教授和CSO Mitchell Kronenberg博士补充说:“这项研究说明了你如何从临床研究到小鼠研究，以了解这些患者毒性背后的原因。”他的实验室领导了这项新研究的大部分小鼠模型工作。
该团队在《自然》杂志上发表了一篇题为“Intermittent pI3Kδ inhibition sustains anti-tumor immunity and curbs irAEs.”的论文。
作者解释说，肌醇磷酸3-激酶δ (pI3Kδ)在淋巴细胞中具有关键作用，靶向pI3K的抑制剂已被批准用于b细胞恶性肿瘤的治疗。但是，虽然实体瘤小鼠模型的研究表明，pI3Kδ抑制剂(pI3Kδi)可以诱导抗肿瘤免疫，“……其对人类实体瘤的影响尚不清楚。”
Vijayanand和Ottensmeier都是医学科学家，而Ottensmeier是一名主治肿瘤医生，专门治疗实体肿瘤患者。就在过去的十年里，由于免疫疗法的进步，他看到越来越多的患者病情好转。免疫疗法通过与免疫系统合作来杀死癌症。
Ottensmeier说:“在肿瘤学领域，免疫疗法已经彻底改变了我们对治疗的看法。“我们可以给患者提供免疫疗法，即使是转移性和传播性疾病，然后仅仅3年后挥手告别，告诉他们癌症治愈了。这是一个惊人的变化。”
不幸的是，只有大约20 - 30%的实体癌患者接受免疫治疗后能长期缓解。有些人在免疫治疗后没有发现任何变化，但有些人在治疗期间会在肺部、肠道甚至皮肤上出现严重问题。这些副作用可能使人衰弱甚至致命，这些患者被迫停止接受免疫治疗。
作者继续说，pI3K抑制剂最初被认为主要针对癌细胞固有的pI3K活性，这是检测b细胞恶性肿瘤中富含白细胞的pI3Kδ抑制剂的基本原理。“然而，随后的研究表明，pI3Kδ抑制也有明显的免疫调节活性，主要是T细胞介导的，这在b细胞恶性肿瘤的早期试验中没有得到充分的重视，导致了irae，阻碍了临床进展和效用。”
在他们报道的工作中，LJI和利物浦大学的研究人员使用了来自英国一项临床试验的样本，该试验涉及使用口服pI3Kδ抑制剂AMG319治疗的头颈部癌症患者。
pI3Kδ抑制剂是癌症免疫治疗领域的新药物，但它们有抑制调节性T细胞(treg)的能力。treg细胞通常试图阻止其他效应T细胞攻击身体自身组织。抑制肿瘤内部的treg可以使效应T细胞释放并产生抗癌的CD8+ T细胞。Vijayanand说:“对于肿瘤学家来说，有一种可以解除刹车的口服药片——treg——是一笔巨大的财富。”
在该团队的试验期间，pI3Kδ抑制剂已被证明对b细胞淋巴瘤有效，但尚未在实体瘤中进行测试。正如研究人员所承认的，虽然证据确实表明pI3Kδi比其他T细胞亚群更优先抑制treg，“……到目前为止，没有在人类中进行过明确探索这一概念的试验。”
他们报道的新辅助、双盲、安慰剂对照的随机II期试验评估了AMG319在人类头颈癌患者中的应用。不幸的是，他们发现超过一半的患者在服用这种药物后不得不早期停止治疗，因为他们出现了结肠炎症，这种情况被称为结肠炎。研究小组指出:“在AMG319的测试剂量下，免疫相关不良事件(irAEs)需要在21名接受AMG319治疗的患者中，有12人停止治疗，这表明对Treg细胞有系统性影响。”“因此，在小鼠模型中，pI3Kδi系统性地减少了Treg细胞的数量，并导致结肠炎。”
“我们认为这种药物不会有毒性，那么为什么会发生这种情况呢?””Vijayanand问道。LJI的讲师Simon Eschweiler博士，然后带头努力回去，看看到底pI3Kδ抑制剂治疗如何影响患者的免疫细胞。利用单细胞基因组测序，他表明，在增加肿瘤中抗肿瘤T细胞的过程中，pI3Kδ抑制剂也阻断了保护结肠的特定Treg细胞亚群。在treg不参与工作的情况下，致病性的Th17和Tc17细胞进入并引起炎症和结肠炎。“单细胞rna测序分析显示，pi3k δi驱动的组织内结肠ST2 Treg细胞的缺失，伴随致病的T助手17 (TH17)和17型CD8+ T (TC17)细胞的扩增，这可能是毒性的原因;这指向了irae出现的一种特定的行为模式，”研究人员进一步解释道。
很明显，癌症试验患者被给予了比他们需要的更大的pI3Kδ抑制剂剂量，免疫疗法已经使肠道中免疫细胞的微妙组成失衡。该研究小组还发现，通过对小鼠模型的研究，间歇给药可能是一种有效的治疗策略，它结合了持续的抗肿瘤免疫和降低毒性。他们现在正在设计一项人体临床试验，以在人体上测试这种间歇给药策略。
“很明显,在与头颈部鳞状细胞癌患者,新辅助治疗的剂量评估和日常调度,pI3Kδ抑制不利的安全性,限制其可行性和临床效益,导致频繁和严重的年级3/4 ira,可能由调制Treg细胞行为的良性的组织,”他们写道。“在小鼠模型中，间歇给药的改良治疗方案导致肿瘤生长显著下降，而不诱导结肠组织中的致病性T细胞，这表明替代给药方案可能限制毒性……根据我们的研究结果，在实体肿瘤中，特别是在免疫能力强的患者中，需要减少剂量或改变pI3Kδi治疗方案，以便能够利用由pI3Kδi诱导的明确的抗肿瘤免疫反应，同时限制健康组织中Treg功能降低的不良影响。”
Eschweiler认为，在他们报道的研究中，导致毒性的途径可能广泛适用于其他拥有类似Treg细胞的器官，以及其他Treg细胞靶向免疫疗法，如anti-CTLA-4。
但是如何解释b细胞淋巴瘤试验中毒性的缺乏呢?Eschweiler认为，在之前的研究中，淋巴瘤患者曾接受过几种治疗，导致整体免疫功能低下。这意味着淋巴瘤患者对pI3Kδ抑制没有相同类型或相同程度的免疫反应。相比之下，头颈部癌症患者是未经治疗的。他们的免疫系统没有受损，因此与免疫相关的不良事件更迅速、更明显。
总的来说，这项新研究表明，不仅要研究个性化治疗，还要研究个性化治疗的剂量和时间表。Ottensmeier解释说，十年前医生们只能提供一种免疫疗法。要么对病人有帮助，要么没有。今天的医生有一个快速增长的免疫疗法库可供选择。因此，在他们报告的研究结果的背景下，该团队表示，“……我们的数据表明，在每个患者的TME中，效应细胞与调节细胞的独特细胞组成可能是pI3Kδ抑制疗效的重要决定因素。因此，pI3Kδi可能在肿瘤内Treg细胞水平高以及预处理样本中Treg与CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)比例不理想的患者中特别有用。”
Vijayanand和Ottensmeier是首批使用单细胞基因组测序工具来确定对个别患者最有效的治疗组合的研究人员，以及给予这些治疗的最佳时间。在2021年《自然免疫学》(Nature Immunology)的一项研究中，他们两人展示了以特定顺序进行免疫治疗的潜在重要性。Vijayanand说:“如果你设计好你的临床试验并应用复杂的基因组学，你还有很多东西要学。”“你可以弄清楚发生了什么，然后回到病人身边。”